Nachdem die Familie von Horst Köhler 1945 vor der Roten Armee aus der polnischen Heimat geflüchtet war, fand sie in Ludwigsburg eine neue Heimat. Am Eduard-Mörike-Gymnasium machte Köhler 1963 sein Abitur.
In den 1960er Jahren leistete er den achtzehn-monatigen Wehrdienst ab, und blieb weitere 6 Monate Zeitsoldat, bei einem Panzergrenadierbataillon in Ellwangen, um als Leutnant der Reserve auszuscheiden.
Köhler studierte an der Eberhard Karls Universität Tübingen Volkswirtschaftslehre und Politikwissenschaften und wurde 1969 Diplom-Volkswirt. Seine Dissertation schloss er 1977 mit dem Thema "Freisetzung von Arbeit durch technischen Fortschritt" ab.
Ab 1981 arbeitete Köhler in der Staatskanzlei der Landesregierung von Schleswig-Holstein unter Ministerpräsident Gerhard Stoltenberg. Auf dessen Vorschlag hin wurde Köhler 1982 Leiter des Ministerbüros und Leiter der Unterabteilung I A im Bundesministerium der Finanzen.
1990 löste Köhler Hans Tietmeyer als Staatssekretär im Bundesfinanzministerium ab.
1993 bis 1998 leitete er als Präsident den Deutschen Sparkassen- und Giroverband und anschließend zwei Jahre lang (bis 2000) die Europäische Bank für Wiederaufbau und Entwicklung (EBWE).
Im Jahr 2000 wurde Köhler, auf Vorschlag von Bundeskanzler Gerhard Schröder (SPD), zum Geschäftsführenden Direktor des Internationalen Währungsfonds (IWF), bestellt.
Am 4. März 2004 nominierten CDU, CSU und FDP Köhler als gemeinsamen Kandidaten für die Wahl des Bundespräsidenten. Am 23. Mai 2004 löst er Johannes Rau im Amt ab.
Im September 2004 löste Köhler erstmals eine Kontroverse aus, als er in einem Interview sagte, der Unterschied der Lebensverhältnisse zwischen Nord und Süd sowie zwischen Ost und West werde bleiben. Während Befürworter diese Äußerung nur als offenes Aussprechen einer Wahrheit ansahen, interpretierten Kritiker die Worte so, dass das Ziel der Angleichung der Lebensverhältnisse zwischen Ost und West nach Meinung des Bundespräsidenten aufgegeben würde.
Am 2. Februar 2005 sprach Köhler als zweiter deutscher Bundespräsident nach Johannes Rau vor dem israelischen Parlament, der Knesset. Bis auf die in Hebräisch gehaltene Begrüßung und das Schlusswort hielt er die Rede in deutscher Sprache. Köhler bekannte sich zur deutschen Verantwortung für die Shoa und zum Kampf gegen Judenfeindlichkeit.
Am 21. Juli 2005 löste Horst Köhler nach der vom Bundeskanzler verlorenen, auflösungsgerichteten Vertrauensfrage auf dessen Vorschlag den Deutschen Bundestag auf und setzte Neuwahlen am 18. September 2005 an.
Am 31. Mai 2010 verkündet Horst Köhler seinen Rücktritt.